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控制环境中抗生素耐药性传播的策略有多有效?系统回顾

一个修正发表于2021年4月14日

一个系统回顾协议本文发表于2018年3月5日

这篇文章已经更新

摘要

背景

抗生素耐药性是公众和环境健康的一个主要问题。人们越来越多地考虑到环境在传播耐药性方面发挥的作用以及环境的缓解能力。我们回顾了抗生素耐药菌(ARB)、抗生素耐药基因(ARG)和可移动遗传元件(MGE)在环境中传播控制策略的文献。

方法

这篇系统综述聚焦于三个主要策略:(i)限制抗生素使用(S1), (ii)液体/固体基质处理(S2)和(iii)自然环境管理(S3)。文章从7个科学数据库收集到2017年7月,从Web of Science收集到2018年6月。只包括报告环境样本中ARB、ARG或MGE测量的研究。我们从所有符合S1、S2和S3研究的元数据中提取了证据图。为了进行叙述和定量综合,对研究的子集进行了内部和外部有效性评估。进行了荟萃分析,以评估有机废物处理的影响(随机效应模型)。

审查结果

931篇文章代表1316项研究(n)符合入读S1的资格(n= 59), s2 (n= 781)和S3 (n= 476)策略。S2策略主要研究了控制环境中抗生素耐药性传播的干预措施的效果。118项高效度研究报告了污水处理厂(WWTPs)在降低经处理的废水中的抗生素耐药性方面的部分效率。尽管发表的结果存在异质性,但荟萃分析显示,堆肥和干燥是有效的处理,可降低有机废物中ARG和MGE的相对丰度,降低了84% [65%;93%]和98% [80%;分别为100%)。厌氧消化的影响在统计上没有显著性(51%减少[−2%;77%]),在同一模型中对有机废物处理进行比较。策略S1和S3的研究主要评估接触污染源的影响。例如,28项中效度/高效度研究表明,污水处理厂排放点的水生环境中抗生素耐药性增加。 Some of these studies also showed a decrease of resistance as the distance from the WWTP increases, related to a natural resilience capacity of aquatic environments. Concerning wildlife, nine medium/high validity studies showed that animals exposed to anthropogenic activities carried more ARB.

结论和启示

在限制抗生素使用与环境中抗生素耐药性变化之间的关系,以及在自然环境中可能的就地干预方面,发现了知识差距。有机废物在环境中使用/释放之前,应采用嗜热相(> 50°C)处理有机废物。本综述中可用的数据集应该进行更多的研究,以确定对特定细菌群落携带的ARG的处理效率。

背景

细菌对抗生素的耐药性越来越强,导致了重大的公共和兽医健康问题。1].需要环境科学、临床科学和兽医科学的共同努力,以一种“同一健康”的方法解决抗生素耐药性[2].2015年,世界卫生组织(世卫组织)通过了一项全球行动计划[3.许多国家紧随其后。然而,抗生素的使用和诸如农业、水产养殖和制药制造等人为活动仍然对环境有很大影响[4].抗生素残留、耐抗生素细菌(ARB)及其基因(ARG)在环境中传播,主要通过(i)经过处理的城市废水的排放,(ii)农业有机废物产品的回收,以及(iii)依赖于降雨测量和土地利用的田间径流。人口和人为活动的增加导致了金属和有机污染物(如抗生素或杀菌剂)对环境的污染,从而导致ATBR的选择或协同选择。即使土壤被认为是ARG的天然蓄水池,目前ARB、ARG、移动遗传元素(MGE)的排放,结合化学污染物的选择压力,可能导致ATBR在水生、陆生和野生动物区域中的新生态位[56789].因此,迫切需要强调有效的解决方案,以减少ATBR在环境中潜在的危险结果,即:(i) ARG转移到以前敏感的细菌,(ii)新的ARG的出现,赋予耐药性的最后手段抗生素,(iii) ARB传播给人类,动物和植物。

已提出若干方法以减少ATBR在环境中的传播[410].例如,(i)减少在人类和兽医、水产养殖和农业中使用抗生素,并禁止将其用作生长促进剂;(ii)通过在废水和有机废物被丢弃或在环境中使用之前对其进行处理,限制抗生素残留、ARB、ARG和MGE在环境中的排放。第三个选择是就地控制ATBR的传播,其基础是优化其释放到接收环境的条件,以加强其迅速消散(例如稀释、盐度、捕食、太阳辐射)。这三项行动旨在限制环境细菌、动物和人类接触抗生素和/或ATBR,并控制耐药性的可能转移。

最近的两项系统综述集中讨论了抗生素在家畜中的使用[1112].世卫组织援引他们的建议限制抗生素的使用,以减少牲畜、动物和农民体内的ATBR [13].有几个国家正在做出这样的努力,例如法国和英国。1415].

除了减少抗生素的使用外,包括废水和有机废物处理和/或环境管理在内的若干策略可以减少耐药性的传播,并限制抗生素残留对微生物群落的假定作用[41016].污水处理厂(WWTPs)旨在处理有机物和营养物质,但它们在去除抗生素残留、ARB、ARG和MGE等污染物方面的效率可能不同。WWTPs可能是一个水平基因转移的地方,它们的排放是ATBR的潜在热点[1617].污水污泥及禽畜粪便在农业中循环再造,用作土壤施肥及改良[18].在环境环境中使用这类有机废物可能是ATBR传播的一个主要因素,这取决于有机废物产品中抗生素残留的浓度和ARB、ARG、MGE的丰度。如果在使用前实施各种治疗,这些治疗可导致不同程度的致病菌减少,包括耐抗生素的致病菌,以及不同程度的ARG和MGE减少[19].

人为活动可能会增加农业土壤和自然环境(包括水体和野生动物)中的ATBR负担。确定可就地实施的干预措施以控制和/或减少ATBR的传播将是有益的。在本综述中,我们将“干预”定义为旨在减少ATBR的任何行动。同样,有必要确定在“暴露”的情况下可以限制环境污染的条件。

利益相关方参与

专家们在密切合作下确定了这次审查的范围和重点。利益攸关方位于法国,包括:(一)来自国家农业研究所、国家卫生和医学研究所、国家科学研究中心和各大学的研究人员;(ii)从业人员和管理人员(例如提供废水和有机废物处理服务的苏伊士公司);(三)政府管理委员会(如法国食品、环境和职业健康与安全署);(四)参与打击ATBR跨部方案的四个部(法国生态和包容性转型部、团结和卫生部、粮食和农业部、高等教育、研究和创新部)。研究人员组成了主要的评审小组,并在需要时征询利益相关者的意见,以获得他们的建议和意见。

检讨的目的

本次审查的主要目标是:(1)确定干预措施(2)评估其减少ATBR在环境中的传播的有效性。根据我们的协议[20.],三个子问题被确定为减少ATBR在环境中传播的途径(表1).人群、干预或暴露、比较器成分针对每个子问题,而三个子问题(表中的PICO/PECO)的结果相同2).我们寻找可以从抗生素使用阶段到环境污染阶段实施的干预措施,并能够降低环境中的ATBR负担的研究。这些研究报告在一个证据图中,这使我们能够识别研究子集,以便进一步的叙述性和定量证据合成,包括研究有效性评估。该系统综述的第三个目标是对暴露于不同来源ATBR的环境中会发生什么情况的现有证据进行概述。在研究点源对自然环境中ARB的影响的过程中,我们发表了一篇系统性的综述[21].考虑到我们的搜索检索到了类似的文章,我们选择将它们包含在证据地图中。

表1三个评审子问题的详细情况
表2 PICO/PECO三个子问题的组成部分

方法

这次系统检讨是根据环境证据合作的系统检讨指引进行的[万博官网注册登录22) (//www.gruppofooding.com/submission-guidelines),以及开放获取系统评审协议中详细列出的材料和方法[20.].我们还遵循了系统证据合成(ROSES,附加文件)的报告标准1) [23].材料、方法和方案的潜在偏差将在下面的每一节中进行描述。

搜索文章

搜索策略按照协议中的描述进行,搜索词组合的详细信息在附加文件中给出2.文章的搜索以英语进行,在日期上没有限制。第一次搜索于2017年7月在9个出版物数据库(17 - 21日,视数据库而定)进行:Web of Science、Pubmed、Scopus、DOAJ、JSTOR、Agricola、Ingenta Connect、AGRIS FAO和BioOne。Web of Science、PubMed和Ingenta Connect的访问是通过INSERM/INIST机构订阅获得的,而Scopus的访问则是通过一个临时的审稿人账户获得的。与协议中的声明相反,由于时间限制,威利在线图书馆中的搜索没有执行(参见“由于搜索策略的限制”一节)。我们没有在Drug Resistance Updates中进行搜索,因为我们的系统综述问题不符合该杂志的目标和范围(关于传染病和癌症耐药的出版物、新药物和克服临床耐药的策略)。在谷歌Scholar(2017年7月)中进行了第二次搜索,并检查了结果的前两页中获得的参考文献的资格。在协议中列出的23个网站上搜索了英语和法语的灰色文献[20.].他们联系了研究人员和私人公司,要求获得未发表的数据。灰色文献使用与文章(“筛查资格”部分)。

考虑到近年来环境中关于ATBR的研究越来越多,从2017年7月(17日)到2018年6月(14日),Web of Science上的新出版物使用了警报。Web of Science数据库之所以被选中,是因为它在第一次搜索时给出了收集文章的最高数量。

如协议所述[20.],一个相关文章列表被用来测试搜索的全面性(42篇而不是协议中规定的28篇)。Web of Science中的搜索字符串根据这个测试列表进行了测试,并被改进以检索100%的测试列表(可在附加文件中获得)2).

文章筛选及研究资格标准

筛查合格

筛选是根据PICO/PECO成分和每个子问题定义的研究类型的合格标准进行的3.) [20.].我们的理由是将重点放在直接接触自然栖息地的样本中测量ATBR的研究上,因为这篇综述的目的是将污染风险最小化。我们排除了在人类、栽培植物或家养动物的生物样本中测量ATBR的研究。也排除了ATBR在医院室内环境、感染性疾病、分子或遗传特征、药物、细菌或毒力基因发生的研究,但未测量ATBR。

表3符合条件的PICO/PECO (I/E:干预或暴露)和研究类型

筛选前,执行测试以检查审稿人之间的一致性[20.].第一次放映的是标题。资格标准由三个评审员(包括项目经理)独立地应用于两个连续的40篇随机选择的文章系列[附加文件中的Kappa测试]3.:第一次搜寻后收集的物品("搜索文章”部分)]。在每次测试后讨论差异,以完善合格标准和增加一致性,当Kappa系数都高于0.6时,这是可以接受的。审核员和资格决定之间的所有分歧都报告给审核员团队,以便决议通知后续的评估。筛选标题后,所有被排除的文章由项目经理复核,以确认没有相关文章被不当丢弃。

第二次筛选是对摘要进行筛选。资格标准由11名评审人员(包括项目经理)独立地应用到两个连续的25篇文章系列[附加文件中的Kappa测试]3.:第一次查册后收集的物品占4% (“搜索文章”部分)]。关于职称资格问题,讨论了差异,并向审查小组报告了最终决定。如果Kappa系数大于0.6,则认为是可以接受的,项目经理对最终排除的条目清单进行复查,以控制可能不适当丢弃的条目。

审查小组对全文进行了最后一次审查。审稿人不会对自己撰写的文章进行筛选,以避免利益冲突。在筛选过程的这一阶段,我们没有测试审稿人的一致性。相反,每个审阅者提取元数据(“元数据”(所有的研究)部分),并决定他们是否符合资格标准。项目经理反复检查所有元数据和合格性决策。分歧被讨论,直到达成协议。审核员和资格决定之间的所有分歧都报告给审核组。所有被排除的物品由项目经理复核,以确认没有相关物品被不当丢弃。报告了全文文章被排除的原因(附加文件3.).

同样的筛选程序也被应用于科学网(Web of Science)中对新发表的文章(“搜索文章”部分)。

为最终合成补充选择文章

在描述了系统地图之后,与专家和专员进行了一项优先排序工作。专题的选择是根据专员的优先事项和在剩余时间内编制一份综合报告的现有资源。作为叙述综合的结果,优先考虑的干预措施是:牲畜管理实践(与S1相关),全面污水处理厂(与S2相关);优先暴露为:水生态系统污水排放、野生动物污染(与S3相关)。

在meta分析中,干预的优先顺序为:有机废物处理(与S2有关)。考虑了6种处理类型:好氧和厌氧消化、好氧和厌氧泻湖储存、堆肥、干燥、巴氏杀菌和堆储存。符合资格的有机废物(人口)是禽畜废物和污水污泥。为了解释样本间细菌丰度的差异,荟萃分析的合格结果是ATBR标记的相对丰度(例如,通过环境样本中16S rRNA拷贝数估计总微生物生物量中ARG拷贝数)。

研究有效性评估

为了评估每项研究的内部效度,通过与评审小组讨论确定偏倚来源。偏差的定义使用偏差目录(https://catalogofbias.org/biases/)及载于附表4.评估研究有效性的关键评估工具(根据“最终合成文章的补充选择”节)在附加文件中报告4.每项研究的效度分为高、中、低三个等级。对于全面WWTPs研究的效度评估,使用绝对高/可能低/绝对低效度水平来避免所有研究被归类为“中等”(附加文件)4).对研究进行外部效度评估,以确定结论的可推广性。我们考虑了:研究规模(实验室/现场),研究周期和时间长度(天/周/月/年),测量的ATBR标记数(一个基因vs多个基因或细菌)和结果表达(绝对丰度vs相对丰度),最后考虑了整体偏倚易感性(外部效度低,内部效度低)。

表4批判性评估使用的标准:评估系统综述中研究的内部有效性的全球偏差来源(I/E:干预/暴露)

整个评审团队都参与了研究有效性评估,所有的决定都由项目经理反复检查。工作会议上讨论分歧,直到达成协议。

研究效度评估用于考虑叙述综合中/高效度研究的结果。在定量综合中检验效度水平对meta分析结果的影响(定量综合与荟萃分析“在”数据综合与呈现”一节)。

数据提取和编码策略

元数据(所有研究)

从所有纳入的文章中提取元数据,即描述性数据。提取的数据包括参考文献、研究类型、研究地点(国家)、人群、干预/暴露、研究设计包括比较器、抽样和结果(附加文件)5).项目经理和专家独立进行元数据提取,分别由评审人员和项目经理进行复查。专家们没有从他们撰写的文章中提取数据。

然后,对元数据进行编码,以便创建一个便于描述性统计和进一步阅读的数据库(附加文件)5).项目经理对元数据进行编码,并经过专家的反复检查。工作会议上讨论分歧,直到达成协议。

在提取元数据期间需要考虑很多问题。研究被定义为在一个或一系列地点进行的实验或观察。当研究地点被认为是独立的,每一个研究地点被认为是一个研究。每项研究都可以在特定的时间或时间内进行。对于包含几个研究的文章,元数据被提取在许多行,因为有研究(附加文件5).

叙述综合的定性数据(研究子集)

为了进行叙述合成,我们对中效度/高效度研究的定性数据进行编码,提取其效应量的方向及其在有统计意义时的数据。为了评估不同的ATBR标记对干预效果的影响程度,我们对效果大小为正或负的ATBR标记进行了区分。整个评审小组都参与了数据提取,所有的数据都经过了项目经理的复查。专家们没有从他们撰写的文章中提取数据。

用于meta分析的数据(研究子集)

从选择用于meta分析的文章中提取定性和定量数据(“最终合成文章的补充选择”部分)。数据列表如表所示5.数据是由项目经理和一个评审员(他们都不是文章的作者)提取的。从专家那里收集的未发布数据由专家在项目经理的监督下在数据集中实现。由于资源的限制,每个审稿人分别从随机选取的28%的文章中独立提取数据,以检查一致性和最小化错误。为每篇文章创建一个惟一的标识符,以方便进行报告。定量数据(中位数、平均值)通过图像分析软件WebPlotDigitizer (https://apps.automeris.io/wpd/).我们联系了7篇文章的作者,以检索丢失的数据,例如,当热图显示ARG数据或当数据被汇集时。由于只有两篇文章的一位作者做出了回应,其他五篇文章被排除在外。用于元分析的完整数据集在附加文件中提供6

表5提取用于meta分析的详实定量数据

异质性的潜在影响因素和原因

当未进行统计检验时,根据我们的方案中确定的潜在影响修饰因子绘制了解释观察到的异质性的假设[20.].在定量合成中,测试了以下潜在改性剂的效果("定量综合与荟萃分析“在”数据综合与呈现”一节):

  • 在全面研究中对动物使用抗生素(是,否,未知);

  • 有机废物:来源(来自城市或制药污水处理厂的污泥,动物和牲畜的废水);

  • 加穗:在用抗生素或金属等化学物质处理有机废物之前,对有机废物进行人工富集;

  • 饲喂方式等处理条件;

  • 评估耐药性的抗生素科,根据综合抗生素耐药性数据库(https://card.mcmaster.ca/);

  • 由基因编码的耐药机制,根据综合抗生素耐药数据库(https://card.mcmaster.ca/);

  • 处理过程中达到的最高温度;

  • 治疗时间。

考虑到由于缺乏研究报道,不可能总是提示一些混杂因子和效应修饰因子对异质性的影响,我们将在综述结果和局限性中讨论所有假设。

数据综合与呈现

描述性统计和系统地图

所有研究均纳入系统图谱。根据S1、S2、S3三个子问题将相关文献整理成数据库(证据图)。对数据进行编码,以便提供干预和暴露的范围,以及相关文献的数量和知识差距。在系统地图之外,与专家和专员(如上文所述)进行了一项优先排序工作“最终合成文章的补充选择”部分)选择研究进行叙述性和定量综合,包括研究效度评估。

叙述综合包括研究效度评估

叙事综合是基于对家畜管理实践(与S1相关)、全面污水处理厂(与S2相关)、接收污水处理厂废水的水生生态系统污染和野生动物(与S3相关)的中/高效度研究进行的“最终合成文章的补充选择”部分)。

定量综合与荟萃分析

进行荟萃分析,以评估有机废物处理(与S2相关)的效果(参见“最终合成文章的补充选择”部分)。根据以下统计分析的结果进行定量综合。效应量,即治疗降低ATBR的有效性,计算为治疗前后相对丰度(RA)的比值。为了使数据分布规范化,分析是在比率的对数上进行的。结果进行反变换,以百分数(%)表示。计算百分比如下(1):

减少$ ${\文本{\ %}}= 100 \ \离开({1{-}{\文本{比率}}}\右),$ $
(1)

建立变量“实验条件”,将研究标识、前处理、主处理、二次处理、任意处理条件、投料方式、固液滞留时间条件(SRT/HRT)、pH调整、处理阶段和温度进行串联。计算每个实验条件的平均对数比。然后,从变量“实验条件”的每一级可用的对数比测量值计算对数比的经验方差。当只有对数比的一个度量可用时,方差由其他计算方差的平均值推算。由经验标准误差推导出各对数比的置信区间。

利用限制性最大似然R(版本3.5.1,软件包lme4)对数据集拟合了若干随机效应模型。在每个模型中,研究标识符被纳入随机效应和经验方差被用来加权个别对数比。估计了上述不同类型有机处理的平均效应大小及其相关的95%置信区间(CI)。采用Cochran’s Q检验和I检验评估研究间的异质性2统计;如果与Q检验相关的p值< 0.10,或者I2≥40%。几个协变量的影响(详细在"异质性的潜在影响修饰因子和原因"Section)在亚组分析中进行检验,以解释研究间治疗效果的部分异质性。通过敏感性分析评估研究效度(即低效度/中效度/高效度)对meta分析结果的影响。根据其有效性确定研究的亚组,并对每个亚组的结果进行比较。采用漏斗图分析来评估发表偏倚的存在。

审查结果

回顾描述性统计和系统图

文献检索与筛选

如图所示。1),搜索结果收集了20542篇文章(18824篇来自8个出版物数据库,7篇来自附加搜索,1711篇来自alert in Web of Science)。在BioOne上的搜索没有被报道,因为无法保存结果;此外,当只搜索标题时,这种搜索只会导致三个不相关的结果,而当搜索摘要时,会导致58篇已经在Web of Science中检索到的文章。同样的,在谷歌Scholar上的搜索结果没有被报告,因为与Web of Science相比,只检索到了重复的结果(结果的前两页)。在23个网站中搜索灰色文献,考虑到review question没有得到相关研究,结果仅作为信息来源。

图1
图1

流程图(N=文章数,n=研究数量)改编自ROSES [23].未检索到的全文和不符合条件的文章的列表,以及排除的原因在附加文件中详细说明3..注:(1)只能保存前10项;联系现场服务处报告了这个技术问题,但没有得到答复或解决。(2)对这些合成进行优先排序,但没有理由不将其他研究纳入进一步的合成

如图所示。1, 931件(N)被纳入证据图,对应于1316项单独研究(n).最终的搜索字符串允许检索测试列表的100%(附加文件中的42篇文章)2).没有找到全文评估的58篇文章的列表可在附加文件中找到3.,以及列出排除条款及排除理由的清单(N= 790)。

所有Kappa系数,在筛选前的第二次测试中获得,均在0.7以上(见附加文件中的一致性检查3.).该筛选导致了高排除率,因为全球搜索词(如环境、抗生素)导致检索了许多与本系统综述无关的研究(如医院室内环境中的抗生素耐药性)。如纳入标准所述(表3.),环境样品(包括野生动物)中ATBR的定量是唯一合格的结果。对于子问题S1,在全文阶段排除了很多文章(N= 117,附加文件3.)因为他们的摘要不够详细。例如,“粪便”一词可能包括从动物直肠中收集的新鲜物质(不合格)或从粪堆中收集的堆肥物质(合格)。

系统的地图

系统图旨在组织知识以指导后续分析。证据数据库在附加文件中提供5

如图所示。2,个别研究的数目(n)在三个子问题之间不平衡(详见表1),在S1中数值较小(n= 59)与S2 (n= 781)和S3 (n= 476)。只有一篇文章讨论了这三个子问题(附加文件中的标识符UW004)5) [24].

图2
图2

维恩图:文章数量(N)及个别研究(n)包含在子问题S1、S2和S3中。一篇文章可以包含几个与不同子问题相关的研究(左边),但一篇研究只能与一个子问题相关(右边)

数字3.显示了最近对ATBR在环境中传播相关问题的唯一认识(2005年开始的科学出版物增加)。自2010年代以来,关于控制它的解决方案的研究一直在增长,研究数量(包括我们的合成)在2015年至2016年期间几乎翻了一番。

图3
图3

每年发表的研究数(*文献检索结束于2018-06-14)

研究分布在五大洲(图。4).抗生素使用对环境中ATBR的影响研究(S1)主要在北美(美国)和欧洲(法国;无花果。4a).关于废水和有机废物处理的研究(S2)主要在北美(美国、加拿大)、南美(巴西)、欧洲(法国、德国、意大利、波兰、葡萄牙、西班牙、英国)和亚洲(沙特阿拉伯、印度、韩国、中国)进行(考虑到≥10项研究)。来自中国的研究数量最多(34%),俄罗斯、非洲、南美洲和大洋洲存在差距(图3)。4b).考虑到自然环境的研究(S3),研究地点分布在亚洲、欧洲和北美,其中中国的研究数量最多(图3)。4c)。

图4
图4

子问题中研究的地理分布一个S1,bS2和cS3(总n= 1316个研究)

下面的“限制抗生素使用的研究(S1)”到“自然环境管理研究(S3)子部分描述了子问题S1、S2和S3的证据。

限制抗生素使用的研究(S1)

在59项纳入研究中(n),研究最多的种群是牲畜(n=图中40篇或68%的研究。5A),包括猪(n= 14),鸡肉(n= 11),奶牛(n= 11)或物种的混合(猪、牛、鸡、鸭;n= 4)。12项研究集中在水产养殖(20%的研究在图中。5A),包括三种关于综合养鱼,即在养鱼过程中直接使用新鲜畜禽粪便。与上述《种群》相比,对人类和植物的研究较少。5A),在这个子问题上显示出知识鸿沟。对栽培植物(例如,果园)的研究数量较少可能与我们在这一地区发现的抗生素使用信息稀缺有关。

图5
图5

有关的研究比例(%)一个人口和b子问题S1的干预/暴露(n= 59研究)

考虑到干预/暴露,有37项研究报道了抗生素使用的影响(图中80%的研究)。5b),包括抗生素作为治疗或生长促进剂(图中63%的研究)。5b),可能与饮食中的锌或铜等金属有关(图中3%的研究)。5b)或管理实践(图中14%的研究。5b).一项关于抗生素“施用”的作用的研究,即在饲料或粪便混合物中,已转移到第三个子问题,因为水生中间体直接暴露于抗生素残留物,而不通过活生物体[25](标识符U113在附加文件中5).对照组和抗生素治疗组的比较是最常见的研究设计,但不一定是唯一的设计,因为使用益生菌作为替代或预防治疗(n= 2,即图中3%的研究。5B)以及各种管理措施(n= 10,即图中17%的研究。5B)可以比较;在最后两个案例中,作者的目标是强调有利于停止使用抗生素从而减少ATBR的条件(例如,良好的卫生条件,有机农业)。各种管理措施的影响是专门研究牲畜。在水产养殖研究中,只有当池塘被提交给综合鱼类养殖时,才会对它们进行研究。我们没有发现任何将有机养鱼与传统养鱼进行比较的研究。

根据合格结果(表2),在废物样品(如废水、粪肥;n= 27),在自然环境中取样(如地表水、土壤;n= 25)或两舱(n= 7;额外的文件5).有两种方法可用于评估ATBR:依赖培养的方法来测量ARB和不依赖培养的方法来测量ARG和MGE。研究最多的ATBR标记物是ARB (n= 39/59项研究),其次是ARG (n= 31/59的研究)。只有8项研究测量了MGE。在ARG的研究中,有7项在全球样本或细菌分离株中进行基因检测,结果是定性的。这些研究没有进一步分析。当只报告部分定量结果时(如ARG/MGE检测频率、耐药株数;表格6),评估干预/暴露的影响是不可能的,因为这些结果是纯描述性的,与样本量无关。ARG和MGE定量(例如,qPCR)主要在解决几个子问题的文章中进行,例如,进一步研究抗生素使用在耐药性环境传播中的作用(15/24篇文章带有定量)。

表6如何根据ATBR结果、测量方法和结果表达来考虑结果的例子

关于研究设计,在实验室中只进行了一项研究[26](标识符V140在附加文件中5).对于其他全面的研究,随后进行了实验室实验来回答问题的其他方面(例如,土壤微观培养)。当将家畜、动物和水产养殖视为种群时(n= 49项研究),13项研究报告了时间序列,从而能够在干预/暴露期间/后对ATBR进行纵向监测。研究设计为(附加文件5):

  • “横断面”(n= 25项研究):ATBR仅在不同抗生素处理组(例如,不同剂量或给药模式)或不同牲畜管理(包括抗生素处理)组之间进行比较(例如,传统养殖vs有机养殖)。没有治疗组的情况与治疗组相同;

  • “控制”(n= 15项研究):在相同条件下,未治疗组(对照)和抗生素治疗组在治疗后比较ATBR;

  • “之前”(BA表示之前/之后,n= 5项研究):比较同一组抗生素治疗前后ATBR;

  • “前+对照”(BACI表示前/后/对照/干预,n= 4项研究):比较治疗组和未治疗组抗生素治疗前后的ATBR。

有证据表明,在环境中使用抗生素和ATBR之间存在因果关系的研究非常少(n= 4项BACI研究)。然而,这四项研究检查了抗生素给药(而不是停止)对环境中ATBR的影响。如Topp等人所述[4]中,抗生素使用和ATBR之间的关系可能很难理解,因为可能会发生协同选择,例如,由于饲料中可能存在金属。

综上所述,子问题S1中很少有研究检查了在环境中减少抗生素使用和ATBR的干预效果(表1)7).大多数研究评估了暴露的影响(表7),假设使用抗生素时ATBR增加。这些研究不符合我们系统综述的主要目标,因为它们没有涉及减少抗生素使用的解决方案与ATBR的后果之间的因果关系。接下来,我们决定优先考虑家畜管理实践的综合(n= 18;“有机废物处理研究”部分),因为这些研究更有可能报告接近我们关注的干预措施(表7).

表7知识差距(红色)和聚类(绿色)与研究数量(n, S1, S2, S3,人群与干预或暴露效果评估

液体和固体基质处理的研究(S2)

总共有781项关于液体(如废水处理、饮用水生产)和固体(如污水污泥、牲畜粪便)处理的研究分布在505篇文章中(图。1).根据图。2在美国,有435篇文章只关注处理的影响,而60篇文章也研究了处理对下游环境的影响。研究(n= 517)大部分对应于全尺寸观测(如全尺寸污水处理厂)或实验(如中观、中试规模的实验),而264是实验室规模的研究(见附加文件中的证据数据库)5).实验室规模的实验是根据作者的报告或在作者控制的条件下进行的。

在781项研究中,如图。6,以废水为研究对象的研究最多(n= 416项,即53%的研究),来自不同的来源:城市、医院、居民、水产养殖、牲畜、屠宰场和工业(制药或其他)。余下的研究数量在禽畜废物(粪肥、泥浆:n= 114,即15%的研究),合成矩阵(n= 85,即11%的研究),污水污泥(n= 72,即9%的研究),三级处理前的污水处理(n= 69,即9%的研究)和作为饮用水处理厂入口的水(n= 23个,即3%的研究)。合成基质对应于可能接种细菌或添加抗生素的人工/模拟基质(如废水、污泥),并准备用于实验室规模的研究。研究主要采用液体基质(76%;图上的蓝色/灰色6).

图6
图6

子问题S2中以液体和固体基质为总体的研究比例(%)(n= 781个研究)。饮用水处理厂用DWTP,污水处理厂用WWTP

关于干预/曝光(图。7A), 95%的研究侧重于干预,而5%的研究报告了在治疗期间或后暴露于抗生素/金属的影响。关于液体基质的处理(图。7b)如原污水、二次污水和合成废水、堆填区的渗滤液、饮用水来源等。55%的研究是在全面污水处理厂进行的(n= 324个研究)。在这些研究中(见附加文件5), 57%通过比较进水和出水中的ATBR来评估全球污水处理效果;43%还决定了污水处理厂的中间工艺步骤(一级、二级和可能的三级处理,见表)的影响3.).其他处理方法与此类测试的消毒工艺相对应(例如,紫外线、氯化、过氧乙酸;110项研究)、实验室/中试规模的反应器来模拟全面处理(57项研究)和人工湿地(32项研究)。生物过滤等其他处理方法的研究较少。由于它们可以用于全面的处理厂,因此需要进一步的研究来确定它们在污水处理厂研究中的影响。关于液体/固体基质的处理(图;7C)如生的或合成的牲畜废物(泥浆、粪便)、城市废物(如食物废物)和污水污泥,研究最多的生物处理方法是厌氧消化(n= 84项研究)和堆肥(n= 54研究)。这些处理方法通常是在农艺定价的背景下进行研究的,在这一背景下,焚烧有机废物是没有兴趣研究的。脱水/干燥处理的研究较少。有些处理方法,如泻湖储存可以同时处理液体和固体有机废物,但这是不可能的,因为文章中不同术语的使用变化多端,且缺乏明确的定义。

图7
图7

有关的研究比例(%)一个干预/曝光;b液体基质的处理和c子问题S2中“固体”矩阵的处理(n= 781个研究)。饮用水处理厂用DWTP,污水处理厂用WWTP

评估降低ATBR处理效率的一个强制性比较指标是“Before”,即在未经处理的液体/固体基质中测量初始状态的ATBR。在大多数情况下,治疗前测量一次ATBR,作为参考。更少见的是,作者每次测量处理过的材料中的ATBR时,都会仔细测量新采样或存储的未处理材料中的ATBR。然而,未经处理的基质的储存条件必须与处理条件相似,因为有机质和养分会发生变化,尤其是在处理时间较长的情况下。否则,存储应被认为是可能的混淆。

在一些研究的实验部分中描述的单一“对照”经常被用来比较各种实验条件(例如,不添加抗生素的粪便对照处理与添加不同浓度抗生素的粪便对照处理)。19/781项研究不可能进行比较,因为它们只报告定性结果,如细菌的ATBR表型或是否存在ARG(见表)6).在剩余的762/781项研究中,更多的是测量ARGn= 475)比ARB/MGE(总n= 383和244)。对于S1,只有报告了定量结果,才能评估处理的效果。根据测量的方式和测量单位,我们区分了完全定量和部分定量的结果(表6).在657/762项研究中可以通过完全定量的结果来确定治疗效果,而在105/762项研究中只能通过部分定量的结果进行定性比较(21项研究的宏基因组分析,65项研究的基质中ARG/MGE检测百分比,19项研究的细菌检测百分比;附加文件中的数据库5).

在下面的段落中,我们从有机废物处理的元分析数据集(N= 98篇文章,附加文件6).如前所述,ARG比MGE和ARB (N= 79 vs 50和238).

图8
图8

测定有机废弃物中抗生素耐药性的物品比例(%)一个耐药性细菌(ARB),b抗生素耐药基因(ARG)按抗生素家族和c移动遗传因子(MGE)。有机废物处理的元分析数据集(N= 98篇文章)

关于ARB(无花果。8a)总可培养菌对抗生素的敏感程度最高,其次是ATBR大肠杆菌,要么自然存在于样本中,要么由作者在实验室引入样本(因为已知携带ARG或MGE)。在最后一个病例中,在ATBR之后测量引入细菌的抗生素敏感性和/或检测ARG/MGE。

最受关注的arg是对四环素的抗性基因(例如,春节米,春节X)磺胺类药(例如,1,2)和大环内酯类(例如:B,F;见图。8B)超过10篇文章测量了15个基因(1,2,B,F,X,春节一个,春节B,春节C,春节克,春节l春节米,春节啊,春节问,春节W和春节X在表8).关于所有测量arg的研究数据详见附加文件中的表S17.关于兆欧(无花果。8C),临床整合子测量最多,如1类整合子intI1被用作人为污染的代表,因为它们与包括arg在内的抗性基因盒有关。这些arg和整合子被广泛用于环境中ATBR的研究[16,因为以下几个相互关联的原因:(i) PCR引物和方法是常见的,(ii)它们可能涉及多重耐药,以及(iii)这些抗生素家族是使用最久的,因此耐药的传播以及耐药机制是在环境中监测和识别最久的。

表8最常被测量的arg (N≥10件),数量(N),并对它们进行测量(在为meta分析预先选择的98篇文章中)

总之,大量评估ATBR治疗效果的研究描述了这个子问题(表7).这些研究与我们对控制ATBR在环境中传播的策略进行系统综述的主要目标相匹配。以下是对全面污水处理厂(n= 324;叙事综合部分的"全规模污水处理厂的影响”)及有机废物处理研究的定量合成(n= 126;”定量综合:有机废物处理效果的荟萃分析”一节)。

自然环境管理研究(S3)

关于人口(图。9),大部分研究都与水生生态系统有关(n= 249项研究:淡水研究189项,咸水研究36项,河口环境研究14项),其次是陆地生态系统研究(n= 209个研究;例如,农业土壤、城市公园的土壤)和野生动物(n= 22个研究)。在对环境中的ATBR的研究中,有些研究包括对空气中的ATBR的测量。然而,选择的研究很少,因为只有6项研究包含不同污染暴露水平之间的ATBR比较。

图9
图9

子问题S3中关于人群和干预/暴露的研究比例(%)(n= 476个研究)

这些人群基本上是接触各种污染源的影响评估研究的对象(表)7).在陆地环境中,只有4%的研究报告了干预措施(图。9).研究要么是全面的实验/观察(n= 391项研究)或实验室模拟(n= 89个研究)。如图所示。9在样带研究中,ATBR的主要来源为:原处理废水(陆地环境灌溉、水环境污水处理排放)、有机废物对土壤的施用、污染物的直接施用(主要是抗生素)、土地利用和各种污染源。样带对应于直线,在这些直线上,为了生态研究的目的,每隔一定的时间进行一次测量或观察。

关于减少ATBR的干预措施的少数研究(表7)是在实验室中进行的,其效果包括生物修复或生物炭修正(图。9).其中一些研究是不现实的(例如,几克土壤在大量的清洁溶液,如生物表面活性剂或dna酶溶液)。因此,没有研究明确提出在环境中控制ATBR的干预措施,但可以在未来的研究中探索一些方法,例如,在土壤中传播有机废物时添加共基质。

对两组文章进行了批判性评价,并详细描述了它们的PECO特征。在野生动物研究中(附加文件5), 9/22的研究是鸟类(如候鸟、猛禽);有袋动物或小型哺乳动物7/22;2/22野猪;2/22用于鱼类,2/22用于其他野生哺乳动物(如黑斑羚、大猩猩)。比较者往往参照未暴露/未污染地点的野生动物(例如自然公园)。如果受不同环境条件的影响,处于不同地理位置的比较群体可能会产生偏差。ATBR标记物均为ARB(22/22研究),而ARG/MGE检测仅在细菌分离株或部分研究样本中(5/22研究)。

关于水生环境(附加文件5), 94/249项研究报告了污水处理厂排放的影响,并在水和/或沉积物样本中测量了ATBR。在这些研究中最常使用的是两个比较器。(当污水处理厂的污水排入河流时(即受流量和稀释的影响),比较器对应于排放点上游不同距离的一个或几个采样点。(2当污水处理厂的排放物排放到其他水体(例如沿海环境、湖泊)时,比较者是在同一水生环境中未接触排放物的取样地点,或在另一个被视为参考地点的取样地点。在对水生环境的研究中,ARB比ARG和MGE (Inn= 154项研究vs 136项和59项;额外的文件5).根据欧洲和世界卫生组织关于水质的法规,更频繁地测量ARB的假设将与通过依赖培养方法的方法监测水质联系起来[2728].

综上所述,大量研究描述了第三个子问题,但它们大多报告了暴露的影响,而不是干预(表7).作者测试了两种类型的假设:一种是观察到ATBR增加的短期暴露,另一种是研究减少的长期暴露。在下文中,一篇叙事性综合报道了野生动物和水生生态系统的结果("接触野生动物污染源的影响(n = 22/22)”,水生态系统中污水处理厂排放的影响(n = 56/94)部分,分别)。

叙述综合,包括效度评估

以下部分总结了根据偏倚风险严格评估的研究结果(表4和额外的文件4).每项研究的有效性评估可在附加文件中找到891011通过改变牲畜管理做法来限制抗生素的使用(n = 10/18)水生态系统中污水处理厂排放的影响(n = 56/94)部分,分别。

通过改变牲畜管理做法来限制抗生素的使用(n= 10/18)

对家畜管理实践研究的审查(10/18项研究)表明,4/10为低效度,3/10为中效度,3/10为高效度(附加文件8).四个低效度的研究被排除在这个叙事综合之外。在6项中效度/高效度研究中,其中5项研究显示,来自有机、近期转型有机或散养农场的畜禽废水/环境中的ATBR低于传统集约化农场。然而,由于研究的数量较少,以及下文讨论的可能的混杂因素,必须谨慎对待这一结果。我们提出了两种假设:(i)传统农业通常会大量使用抗生素,而有机农业在可持续实践中不使用抗生素(作为生长促进剂),和/或(ii)家畜废水集中在大规模农场,导致ATBR的热点,而在可持续或有机农场,ATBR污染是扩散的。

全面污水处理厂的影响(n= 324/324)

如前所述,完成了对子问题S2中的全面WWTPs研究的研究效度评估(附加文件)9).结果,只有26/324项研究被认为是绝对高效度,92/324项可能是高效度,119/324项可能是低效度,87/324项是绝对低效度9).中效度并不是避免所有研究被归为“中效度”(研究有效性评估部分和附加文件4).低效度的研究总是归因于在一个或几个抽样事件(附加文件)中抓取样本的ATBR测量4),因为这导致在一年中的几个采样事件(例如,每月采样)中,比24 h复合样品更容易产生偏差。为了评估全球污水处理厂的效率,建议连续采样24 h,以避免由于水力波动造成的偏差。

可能/绝对低效度的研究被排除在这个叙事综合之外(n= 206个研究)。从可能/肯定的高效度研究中提取的结果(n= 118项研究)汇总于表中9.通过比较污水处理厂进水和最终出水,确定污水处理厂降低废水中ATBR的能力。虽然污水处理厂使用的处理方法并非专门用于去除ATBR,但污水处理厂可以在处理后的废水排放到下游环境之前降低ATBR,但在处理后的废水中仍然可以发现ARB、ARG和MGE,而且在污水污泥中也可以量化。后者可以在农业回收之前进行各种处理,这种效率在有机废物处理的荟萃分析(“定量综合:有机废物处理效果的荟萃分析”一节)。

表9确定/可能具有高效度水平的研究中,污水处理厂(WWTP)减少耐药细菌(ARB)、耐药基因(ARG)、可移动遗传元件(MGE)的能力结果总结(n= 118/324)。每一栏报告的数字彼此独立

ATBR的去除取决于进水来源、污水处理厂的大小和工艺。污水处理厂减少ATBR能力的评估因用于测量ATBR的制造商(ARB、ARG或MGE)和结果的表达方式(绝对或相对丰度;表格9),因为总细菌(敏感和耐药的)会受到治疗的影响。应考虑进水中ATBR标记的初始丰度。如果进水中初始ARB或ARG丰度很高,则更容易检测到ATBR的减弱。例如,在去除磺胺类耐药基因时可以观察到这一点。污水处理厂对细菌种群中ARB水平影响的荟萃分析结果[29]显示出废水中某些ARB比例的增加,这可能与污水处理厂内的选择性压力有关。

接触污染源对野生动物的影响(n= 22/22)

详见附加文件10,高效度研究6项,中效度研究10项,低效度研究6项(不包括在此叙事综合中)。在中效度/高效度研究中,9/16的研究强调了暴露于各种污染源对野生动物的负面影响,即暴露动物体内的ARB携带量高于未暴露动物。然而,七项研究表明,暴露在辐射中的动物和未暴露的动物之间没有或只有很少的差异。只有一项研究(高效度)报道了在不同距离的野生动物中人为获得的ATBR,并表明ATBR没有污染远离污染源的野生动物(标识符N365在附加文件中)10) [30.].16项中效度/高效度研究之间的异质性可能是由于混杂因素的存在(例如,作为参考点的保护区中存在人类有机废物)或影响修饰剂(例如,用于确定ATBR的样本或细菌分离株数量较少)。当野生动物接触到容易接受抗生素的人类或家畜时,有关抗生素使用的信息就缺失了。

暴露于污水处理厂废水对水生生态系统的影响(n= 56/94)

在对水环境污水处理厂排放的全面研究中(56/94项,随机选择),17/56项为高效度,15/56项为中效度,24/56项为低效度(附加文件)11).当采样点与排放点之间的距离信息缺失时,研究的外部效度较低4).中效度/高效度研究中(32/56;排除24项低效度研究),28项研究强调了导致ATBR增加的负向趋势,即排放点下游ATBR多于上游ATBR。暴露于污染源可以维持排放点的ATBR负担,在那里可以施加选择压力。其中一些研究还表明,ATBR随着距离选择压力(即放电点)的距离的增加而下降,这主要是由于稀释作用,以及捕食、细胞裂解和抗生素降解的作用。这凸显了水生环境的自然恢复能力。至少四项研究造成的异质性可能与多种因素有关,如ATBR标记的类型或与暴露点的距离。在水生环境中,采样策略有时旨在确定ATBR的空间分布,例如沿着污水处理厂-河流连续体。

定量综合:有机废物处理效果的荟萃分析

有机废物处理研究

定量数据是从本次荟萃分析中选择的研究中提取的(为最终合成补充选择文章”和“数据综合与呈现”部分)(N= 98条或n= 126项研究,图。1).结果数据集包括从98篇文章中提取的9138个数据,详细信息见附加文件6.原始有机废弃物(处理前)和最终有机废弃物(处理后)中ARB、ARG和MGE的绝对丰度和相对丰度详见附加文件7.丰度明显取决于ATBR标记物、有机废物类型和来源。治疗前绝对丰度中位数为1.44 × 104和1.17 × 108ARB的CFU/g(干重);7.83×106和1.73 × 109arg基因拷贝数/g;和7.27 × 107和5.16 × 109MGE基因拷贝数/g(附加文件表S27).16S rRNA基因拷贝数的中位丰度在1.51 × 10之间9和3.87 × 1011/ g(额外的文件副本7:表S2)。治疗前ARB的中位比例在2.73 ~ 27.1%之间;ARG相对丰度中位数在1.0 × 10之间−48.4 × 10−3基因拷贝数/16S rRNA, 3.80 × 10−5和6.2 × 10−3基因拷贝/16S rRNA为MGE(附加文件7:表S3)。

根据研究有效性评估(附加文件4评估在附加文件中详细说明12),有56个高效度研究,46个中效度研究和24个低效度研究报道了不同的有机废物处理效率(比较前/后)。以下对89项研究进行了关于ATBR标记相对丰度的meta分析(数据集在附加文件中)6).荟萃分析的结果分为两段,分别与培养相关(ARB,n= 18项研究。对ARB比例的影响部分)和与培养无关的(ARG/MGE,n= 71项研究。对ARG和MGE相对丰度的影响章节)测定ATBR的方法。

对ARB比例的影响(n= 18个研究)

在考虑所有处理时,最多的研究是厌氧消化(n= 9),其次是堆肥(n= 3)、好氧泻湖蓄能和桩蓄能(n= 2个)、好氧消化和厌氧泻湖储存(n= 1)。

每项研究中描述堆肥和厌氧消化效果的森林图见附加文件7:图S1。堆肥的总体效应量不显著,因为只有三个研究获得了高度的异质性,尽管它们在附加文件的关键评估中被归为高或中效度7:图S1。三个研究之间的异质性可以用研究规模、温度和ARB初始丰度的差异来解释。W081研究与另外两项研究的不同之处在于,它是一项只关注耐抗生素药物的实地实验大肠杆菌31].另外两个是实验室实验,研究时间相似(约40天),但它们在肥料类型(分别是牛和猪)和堆肥过程的温度上有所不同:在堆肥的早期阶段自然上升,然后在W023 [32];W080在6周内保持在55°C [33].不同研究之间的ARB初始丰度差异可能导致不同的减少率。总之,这些因素可以解释异质性,但这还需要通过未来的比较实验来证实。

关于厌氧消化,虽然总体效果不显著,但所有研究都报告了ARB的降低,无论在敏感性试验中使用的抗生素或实验条件包括温度(附加文件)7:图S1)。随着嗜热温度(附加文件中W001、W006和W016)的增加,ARB的降低可能有升高的趋势7:图S1),但需要更多的研究来证实这一假设。对于大多数研究来说,置信区间(95% IC)非常大,因为它们是通过计算得到的(根据每个“实验条件”报告的值计算的经验方差,如中所述“量化综合与元分析”部分)。虽然作者测量了类似的结果,但在不同研究的研究方案中可能存在高变异性,这阻止了我们测试亚组分析。各研究置信区间的变化至少可以用基质(粪便、污泥、牛奶或混合物)的多样性、处理前ARB的丰度、微生物群落的多样性和/或所测抗生素的多样性和浓度来解释。为了解决这些假设,需要进行更多的重复研究,需要对环境基质进行更深入的化学和微生物表征。由于测量次数少,为确定研究效度的影响而进行的敏感性分析没有显示差异(附加文件7:图S2)。

对ARG和MGE相对丰度的影响(n= 71个研究)

每种处理的研究数量见图。10.证据图显示厌氧消化(n= 28)和堆肥(n= 27)是研究最多的处理。图中描述了每种治疗方式后ARG/MGE的整体降低情况。10.只有堆肥和干燥对ARG/MGE的相对丰度有显著影响,分别降低了84%和97%。厌氧消化导致51%的减少,但无统计学意义(p = 0.068)。对研究效度进行的敏感性分析未显示对结果有任何影响(附加文件7:图S3)。

图10
图10

各有机废弃物处理后抗生素耐药基因(ARG)和可移动遗传元件(MGE)相对丰度降低的全局效应大小(%)。正%表示减少,负%表示增加

附加文件中的森林图7:图S4显示了堆肥研究之间的异质性。在大多数研究中,ARG/MGE相对丰度降低(34个研究条件下p < 0.05, 12个研究条件下p > 0.05)。而6/27的研究则不是这样,即V114 [34], V119 [35], V120 [36], W023 [32], W083 [37]及W087 [38].从研究效度、研究规模、有机废物、处理条件(包括温度、研究长度和相应文章作者强调的结果)等方面分析了产生这种异质性的原因。如表S4(附加文件7),这6项研究是在实验室进行的,只有2项研究经过严格的效度评价后被归为低效度。V120和W087研究控制了温度,其他研究自然升高。研究时间在全球范围内是相似的(30 ~ 50天),除了V120,作者只关注60°C的嗜热期3天的影响。与模型导致ARG/MGE降低的研究相比,未发现特殊情况。作者在相应文章中强调的所有结果包括堆肥后对一些arg的富集,导致效应大小的异质性(附加文件)7:图S4)。

附加文件中的森林图7:图S5显示了厌氧消化研究之间的异质性。在大多数研究中,ARG/MGE相对丰度降低(24个研究条件下p < 0.05, 29个研究条件下p > 0.05)。8/28项研究(即V060)没有出现这种情况[39], V116 [40], W013 [41], W037 [42], W041 [43], W054 [44], WN026 [45]及WN053 [46].至于堆肥,附加文件7表S5总结了不同的研究特征,以探讨效应量的异质性。观察到一些ARGs在处理过程中富集。除沼气池温度的影响外,微生物群落组成和生物量的变化也是主要原因之一。

在有机废物处理中,工艺、处理时间和温度的协变量是密切相关的,特别是对于堆肥(批量、长处理时间、嗜热和中温阶段)或堆储存(批量、长处理时间)等过程,而在消化中,所有的配置都是可能的,因此结果的异质性。

在全球效应大小的变化中考虑了温度的影响,因为研究中经常比较嗜热(如55°C)和嗜热(如35°C)处理阶段。假设高温可以杀死更多的细菌,包括携带ARG的细菌,我们考虑了治疗期间测量的最高温度(与ARG/MGE测量同时)。对于堆肥和好氧处理,最高温度在34 - 86°C之间(图;11a),其对降低ARG/MGE相对丰度的影响不显著(p = 0.54)。对于厌氧消化,最高温度(大部分在处理期间固定)在10 - 63°C之间(图;11B),其效应显著(p = 0.012)。不同处理的温度效应显著性不同,因为在堆肥研究中,只有6个处理测量或测试了50°C以下的最高温度(W022 [32], W031 [47], W036 [38], W052 [48),借此宣传(49]和V114 [34])。事实上,最高温度大多在50°C以上(这是堆肥过程管理者的目标),降低了观察到最高温度对这些有氧过程的显著影响的可能性。

图11
图11

测量的最高温度的影响一个堆肥(p = 0.54)和b厌氧消化对抗生素耐药基因(ARG)的减少(%)和移动遗传元件(MGE)相对丰度的影响(p = 0.012)

对于堆肥和厌氧消化处理,进行了荟萃回归分析,以检查由于研究类型、有机废物来源和处理前任何污染物(如抗生素)的激增而造成的全球效应量的变化(图4)。12而且13分别)。

图12
图12

堆肥后抗生素耐药基因(ARG)和移动遗传元件(MGE)相对丰度降低(%)的变异性(n是研究的数量;*显著,p < 0.05)。考虑到有机废物的来源,"废水"指的是牲畜废水,按动物种类分为若干子类。正%表示减少,负%表示增加

图13
图13

厌氧消化后抗生素耐药基因(ARG)和可移动遗传元件(MGE)相对丰度降低(%)的变异性(n是研究的数量;*显著,p < 0.05)。考虑到有机废物的来源,"废水"指的是牲畜废水,按动物种类分为若干子类。正%表示减少,负%表示增加

对于两种处理,在实验室规模和全面研究中,ARG/MGE的相对丰度都显著降低。堆肥是相当容易实施的,总体上的条件通常是相同的,而在全面的厌氧消化研究中,可变性可能是由于处理操作的大变化,包括反应器设计。消化器的饲喂方式因研究而异,但不影响ARG/MGE相对丰度的降低,尽管批量处理时有更好的降低趋势(图3)。13),这可能与较长的停留时间在反应堆,如堆储存和堆肥。

区分了两种有机废物来源:1)被称为“污泥”的污水处理厂的生物固体和2)被称为“污水”的液体或固体畜禽粪便(表)5),根据动物的类型(如牛、猪),它被划分为子类别。与污泥堆肥相反,堆肥应用于畜禽废水时,ARG/MGE的相对丰度显著降低(图3)。12).观察到的污泥变化可能是由于(i)污泥来源,即来自市政污水处理厂和制药污水处理厂;(ii)由于污泥与共基质的稀释而导致初始浓度水平不同;(iii)污泥的物理化学性质及其在不同多样性和浓度水平的有机污染物和金属中的含量。鸡粪和猪粪以及其他混合肥料的堆肥效率显著(图1)。12).牛粪的变异性可能是由麦秸等不同比例的共基质引起的,因为最高的秸秆比例可能导致粪便稀释,因此较低的初始ARG/MGE丰度水平。关于厌氧消化,处理对污泥和畜禽废水都是有效的(图。13).

为了检验抗生素存在导致的全球效应量的变化,(1)给动物使用抗生素的影响(图中“废水- atb使用”)。1213)和(2)在有机废物中添加抗生素和/或金属(在无花果中“添加”)。1213)进行调查。无论动物是否使用抗生素,堆肥后有机废物中ARG/MGE的降低均不显著。令人惊讶的是,当没有使用抗生素的迹象时,下降是显著的(图。12).抗生素的使用对厌氧消化没有明显的影响(图。13).在处理前添加抗生素和/或金属的有机废物,与堆肥后没有添加(显著)相比,ARG/MGE的相对丰度仍然降低(但不具有统计学意义)。12)和ARG/MGE降低在两种情况下厌氧消化显著(图。13).综上所述,抗生素和/或金属污染的影响是可以预期的,因为它们可以选择/共同选择ATBR以及降解微生物群落。然而,在我们的荟萃分析中没有检测到这种影响,因为可变性可以来自于暴露时间和/或尖峰分子浓度的多样性,这可能会影响细菌对污染的反应,以及影响ATBR测量的测量延迟的变化。另一种偏差可以解释结果的异质性,这与作者选择的ARG/MGE范围有关。(i)两位作者将他们的分析限制在某些基因上,因为特定的抗生素被用于治疗动物或处理有机废物。(ii)或者他们选择了更广泛的基因,考虑到它们在环境中的高度传播(例如,春节基因)。在这两种情况下,选择ATBR标记物作为指标应与有机废物中微生物群落的结构和多样性有关。

关于ATBR标记物,根据(1)由基因编码耐药性的抗生素家族(在ARG测量中),(2)耐药机制(在ARG测量中)和(3)可参与ATBR传播的MGE类型研究堆肥和厌氧消化的影响(方法:"异质性的潜在影响修饰因子和原因"而且“量化综合与元分析”部分)。大环内酯类和磺胺类抗性基因堆肥后相对丰度显著降低(图1)。14a),而在厌氧消化后,FCA(氟喹诺酮-喹诺酮-氯霉素)、β -内酰胺和磺胺耐药基因以及整合子显著减少(图。14b)考虑到抗性机制,堆肥导致了促进抗生素外排、靶标改变和靶标保护的ARG的显著减少(图4)。14a),而在厌氧消化后,促进抗生素外排、失活、靶标改变和靶标替换的ARG显著减少(图;14b).在厌氧消化过程中,ATBR的总丰度降低,而ARGs的相对丰度随着抗性机制的增加而促进靶保护(图1)。14b).这些结果可能是由于处理过程中微生物群落和相互作用的变化。解释这些结果的几个假说还需要进一步的分析,例如:(1)处理对特定耐药菌的效率;(2)治疗过程中进行基因转移;(3)治疗过程中细菌群落之间的竞争,使携带某些基因的细菌在治疗过程中更好地生存。

图14
图14

抗生素耐药基因(ARG)和可移动遗传元件(MGE)相对丰度降低(%)的变异性一个堆肥和b关于抗生素家族和耐药机制的厌氧消化(n是研究的数量;*显著,p < 0.05)。正%表示减少,负%表示增加

跨研究的偏倚风险

废水及有机废物处理的证据图(回顾描述性统计和系统图节和表8)中,一些ARG比其他ARG得到的研究更多,因为它们经常出现在所研究的基质(污泥、废水)和环境中。因此,研究不同处理对其丰度的影响并观察其显著变化可能更容易。治疗效果的可变性有时可以解释为每种抗生素家族存在几种耐药机制(表)8,例如,四环素耐药基因,见局限性“元分析的局限性”部分)。目前还没有足够的研究来测试抗生素家族和耐药机制的结合。此外,作者可以更好地选择ATBR测量的标记,因为:(i)他们希望找到这些标记,例如,如果他们用某些抗生素治疗农场动物;或(ii)在所有研究中对它们进行系统的测量,并且该方法是可获得的。ATBR标记在寄主间和环境区隔间的分布不平衡。此外,在从环境样本中提取DNA的效率方面,由于分子方法存在潜在的偏差。

异质性也可能源于我们对文章之间和文章内部研究的考虑方式,而独立性的水平是不一样的。例如,在同一篇文章中,当实验设计和使用的方法是先验等效时,我们考虑了5个处理厂的5个研究。另一种偏见可能与解释与过程类型密切相关的影响的可变性的参数有关。

根据漏斗图的目视检查,我们怀疑可能存在发表偏倚,因为不太精确的研究没有对称分布在汇集的结果周围(附加文件7:图S6)。尽管我们试图通过搜索灰色文献和手工搜索来降低这一偏差,但仍缺乏显示有机废物处理的负面影响(ATBR增加)的低精度研究。

审查的局限性

由于搜索策略的限制

由于搜索策略的限制,有必要从Wiley在线图书馆(由于时间限制,我们没有使用数据库)以及从我们遇到技术问题的数据库(Ingenta Connect和AGRIS粮农组织)中获得合格的文章来更新这一系统综述。虽然从7个出版物数据库中收集了文章,但搜索只以英语进行。考虑到系统检索的结果,有58篇文献未检索到全文评价(附加文件3.),以便日后提升检讨的质素。

环境中关于ATBR的出版物的快速增长需要组织定期更新文献检索。例如,在这项工作中,我们优先分析了描述干预措施的研究,但由于资源的限制,我们无法探索更多包括在第三个子问题中关于自然环境的文章。因此,我们对这项工作的继续进行提出了几点建议(“影响研究”部分)。

证据基础的局限性

这些研究提供的信息存在一些差距,例如抗生素剂量、污水处理厂使用的工艺、研究结果的统计数据,使我们无法对战略的效果作出可靠的结论。知识差距的详细内容见基于知识缺口的研究启示”和“对未来研究设计的启示,因为它们一直是未来研究工作的建议主题。

叙述综合的局限性

在叙述综合中,我们优先考虑与抽样方法有关的偏差,因为我们认为它们是主要的。我们建议,补充性分析可以集中于环境因素的假定混杂效应,如重金属或污染物,如生物杀菌剂,因为它们已经被描述为干扰ATBR传播。我们在我们的方案中解决了这个问题,但没有机会在本次综述中进行分析。

我们建议最后确定关于(i)牲畜管理做法和(ii)水生环境污染对ATBR的影响的叙述综合。由于这些研究的相关结果来自于对人群的暴露,而不是干预,因此它们不是我们的优先考虑对象,在本综述中只对这些研究的随机样本进行了审查。尽管如此,通过有机农业限制抗生素使用对环境中ATBR的潜在积极影响的观察,进行这种合成可能会带来有趣的结果。在我们的叙述综合中,我们无法得出污水处理厂对ATBR的影响的结论,因为需要统计分析来确定混杂因素和影响修饰因子对结果的作用(例如,进水来源、降雨;看到“基于知识缺口的研究启示”一节)。

meta分析的局限性

在这篇综述中,由于资源的限制,我们只进行了一项荟萃分析。还可以进行其他的荟萃分析,以确定处理对ATBR的影响,例如在污水处理厂中,以及确定污染后自然环境中ATBR的变化(见研究的含义)“基于知识集群的研究启示”部分)。

选择2495个ARB、ARG和MGE相对丰度数据集进行荟萃分析。效应量用比值表示(前后RA,“量化综合与元分析”部分),在这些研究中,初始相对丰度无法检测,即低于固定在< 1 × 10的限度−7在我们的模型中,被抛弃了,因为除以“零”是不可能的。因此,如果这些措施对应于治疗后ATBR的增加,那么总体效果可能偏向于ATBR的降低。然而,这只涉及数据集的5%,即126/2495个度量被排除在统计分析之外(附加文件7:表S6)。126篇被排除的研究中,只有61篇对应RA低于1 × 10−7(附加文件7:表S6)。

各研究之间存在着高度的异质性,尤其是关于ARB比例的荟萃分析。每个“实验条件”的置信区间是根据所报告的措施计算的经验方差得出的,这有时会导致非常大的区间。不同研究之间的差异,如研究类型、废物来源或温度,可以解释异质性。对批判性评价获得的研究效度效果进行敏感性分析,以评估结果的稳健性:未发现重大影响。主要数据集的开放存取储存库的缺乏可能会造成限制。

在我们的meta分析中,抗生素家族和耐药机制的结合是必要的,以限制收敛模型的问题,而不同的耐药机制可以促进在同一ARG家族内部,相同的耐药机制可以共享在ARG家族之间。例如,arg可以促进不同抗生素家族的保护机制,例如:春节米,春节啊,春节问,春节四环素的W基因也qnr喹诺酮类的基因。因此,有必要进行补充和具体的分析,以确定每个基因家族/抗性机制的治疗效果。如上所述,处理对ATBR标记物的影响与细菌群落结构和多样性有关。例如arg游戏qnr基因存在于少数类群中(如革兰氏阴性菌),而分布春节基因非常大(例如,在革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中),因此在厌氧消化过程中更有可能富集。

评审结论

为政策/管理含义

本系统综述旨在确定有效的解决方案,以最大限度地减少ATBR在环境中的传播。评估了三种主要策略。

  • 策略1)减少抗生素选择在控制环境中抗生素耐药性方面的效果如何?

显然,很难开展研究来证明限制抗生素的使用会减少环境中的ATBR,因为从抗生素的使用到自然环境,在不同的水平上可能存在许多混杂因素。我们强调了知识差距,但应根据世卫组织的建议继续努力减少抗生素的使用。例如,在仍允许使用抗生素/金属作为生长促进剂的国家应被禁止。限制抗生素的使用确实导致牲畜体内ATBR的减少[12].五项中效度/高效度研究发现,随着耕作方式的改变,环境中的ATBR呈下降趋势。应改进基于生物安全和疫苗接种的牲畜管理做法,以减少抗生素的使用[50].

  • 策略2)液体和固体基质治疗方案在控制环境中抗生素耐药性方面的有效性如何?

在相同的模型中,我们对堆肥、干燥和厌氧消化的趋势进行了比较,得到了显著的结果。厌氧消化后,嗜热处理的ARG/MGE相对丰度比嗜热处理的下降更大。因此,在有机废弃物应用于农业土壤之前,应先进行嗜热相处理。

  • 策略3)环境管理方案在控制环境中抗生素耐药性方面的有效性如何?

我们发现了一个关于可能干预措施的知识缺口,但经过严格评估的研究表明,随着距离污水处理厂排放点的距离增加,水环境中的ATBR减少,这与水环境的自然恢复能力有关。

影响的研究

对基于知识集群的研究的启示

第二和第三个子问题都确定了知识集群。

  • 策略2)液体和固体基质治疗方案在控制环境中抗生素耐药性方面的有效性如何?

这个子问题的特点是有大量的文章和数据集。污水处理厂降低ATBR的效率必须通过荟萃分析来确认。应对处理效率进行调查,以考虑最终废水中ARB、ARG和MGE的释放。有了ARB、ARG和MGE的绝对丰度数据集,另一项荟萃分析将成为可能,从而为理解有机废物处理的影响带来补充元素。

  • 策略3)环境管理方案在控制环境中抗生素耐药性方面的有效性如何?

荟萃分析将有助于观察我们对野生动物和水生环境的叙述合成中观察到的异质性是否显著。关于自然环境暴露于污染源的大量研究可以确定,就ATBR水库而言,哪些环境隔区风险更大和/或有利于ATBR衰减。这些研究可用于定量分析。

重点介绍了水环境的自然恢复能力。然而,仍有许多悬而未决的问题有待处理。如果污染源停止,排放点是否有恢复力?达到恢复力需要多长时间?由于细菌溶解、捕食和稀释,污染的排放点的恢复力能观察到多少?什么是极限条件,即ATBR对水体污染的最大值,在这个极限条件下,环境中无法观察到弹性?在全球变化的背景下,这些问题可以在未来的工作中通过考虑我们的系统证据基础和更新文献检索来解决。对接收有机废物的农业土壤也应进行同样的研究。

基于知识缺口的研究启示

  • 策略1)减少抗生素选择在控制环境中抗生素耐药性方面的效果如何?

应开展从抗生素限制到ATBR在环境中的传播的研究。可以在停止或减少抗生素使用的农场进行纵向研究,以评估ATBR对环境的影响。关于牲畜,与农民一起调查兽医是否在改变抗生素使用或牲畜管理做法后观察到动物ATBR的下降将是有趣的。在使用替代方案预防或治疗细菌感染时,应考虑其有效性[51].关于人类健康,可以通过比较使用不同抗生素的不同区域/国家(环境条件相似)间ATBR在环境中的传播情况来调查这一战略的有效性。

  • 策略2)液体和固体基质治疗方案在控制环境中抗生素耐药性方面的有效性如何?

我们只确定了ATBR在屠宰场废水中的行为的知识缺口。应该进行研究,以了解为什么废水/有机废物处理后一些ATBR标记的相对丰度增加。这将有助于理解不同ATBR标记在ATBR传播中的假定作用,以及某些ATBR标记丰度增加或减少的机制。

  • 策略3)环境管理方案在控制环境中抗生素耐药性方面的有效性如何?

考虑到ARB和ARG对自然生态系统的污染可能会抵消减少抗生素使用的努力,因此需要开展更多的研究,以研究减少水生和陆地生态系统以及野生动物中ATBR的机制和有效解决方案。应研究ARB、ARG或MGE在不同时空尺度(从污染源到下游环境)环境中的行为。应开展研究,以了解包括野生动物在内的环境中的ARB、ARG或MGE如何促进人类和家畜的传播。如上所述,应确定被ARB、ARG、MGE或其他可能加剧ATBR的污染物污染后的环境恢复条件。需要制定框架,以尽量减少环境研究中偏见的影响。

应考虑到ATBR在临床和环境环境中的存在及其活性(毒性、可转移性),制定一份关于ATBR在环境中的传播以及自然恢复力的潜在指标清单。应确定衡量潜在指标的方法,供每个人使用。

应考虑处理后废水中剩余的ATBR,并确定其是否由毒性菌株携带,以及如果释放到自然环境中可能产生的推定风险/危害。

对未来研究设计的启示

关于报道,我们建议作者说明受试者是否使用抗生素,并明确使用了哪些抗生素以及剂量。作者应明确定义术语“泥浆”和“粪肥”,特别是类型的原材料可能被添加。这一建议也适用于其他方面的文章,如处理的描述,采样地点,环境条件,以便混杂因素和效果修改可以适当地解释。必须描述污水处理厂的操作参数,如污水来源、等效居民、处理类型,以及在每次采样活动中,气象数据(如降雨测量)对污水处理厂的性能至关重要。关于污水处理厂,如果在进水、出水和接收出水的河流之间进行比较,则必须估计经处理的出水每天流入河流的流量,以评估ATBR在环境中的负荷。太多的文章进行了有趣的实验,但从来没有提到在WWTP中使用的过程,这妨碍了对结果的进一步理解。

关于数据的可用性,从文章中提取结果并不总是可行的,例如,当作者只报告没有相关数据集的热图时。因此,需要更多的调查来获得定量数据,通过联系作者和/或冗长的手工数据提取。数据集必须在存储库中可用。

关于研究设计,应促进对照和基线,以建立干预/暴露与结果之间的因果关系,并促进后续的荟萃分析、建议和决定。由于需要采集未经处理的基质样本,因此很难进行控制,这对于堆肥等处理来说似乎是不可能的。在这种情况下,只有比较不同处理条件的横断面研究才能提供对其效率的可能测量。

关于采样,第一项一般性建议是扩大采样范围,将环境的不同组成部分纳入考虑范围,因为它们容易成为ATBR的蓄水池,而不只是关注研究对象或液体/固体废物。所有全面的污水处理厂研究都应采用24小时综合或复合样品进行,以克服水力波动。此外,作者必须在一年内进行几个抽样事件来考虑季节变化,而不是只基于一个抽样事件来得出污水处理厂效率的结论。对于在自然环境中进行的研究,应避免在单一地点进行采样。相反,在随机选择的地块上进行多次抽样,在对照批次和处理批次之间进行适当的缓冲,可以得出更可靠的结论。

关于结果,所有的ARG丰度都是基于分子研究,从不同的环境基质中提取DNA,然后用作PCR模板。关键是要确保扩增真正涉及到目标基因,这取决于引物的设计;应该提供校准基因。这些检测到的arg更符合潜在的抗生素耐药性,这可以通过体外细菌试验更好地证实。

ATBR减少或增加的可变性可以用微生物群落的多样性(元分类)和活性的变化来解释,这在研究中仍然很少监测。大多数监测arg患病率/丰度的研究都是与培养无关的。没有基因/分类单元的联系,很难解释和提出治疗建议。基因转移研究也是如此。转移的概率取决于存在的类群。因此,必须将ARG分析与元分类分析结合起来。有必要考虑抗生素耐药性与不同环境中微生物群落的丰度、多样性和活性之间的联系。

数据和材料的可用性

支持本文结论的数据集包含在本文及其附加文件中。

改变历史

缩写

AA:

绝对丰度

ATBR:

抗生素耐药性

ARB:

抗生素耐药细菌

参数:

抗生素抗性基因

芭:

前/后

的一部分:

前/后/控制/干预

菌落:

集落形成单位

DWTP:

饮用水处理厂

兆欧:

转座因子

皮科/ PECO:

人群,干预/暴露,比较,结果

类风湿性关节炎:

相对丰度

WWTP:

污水处理厂

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下载参考

确认

Anaïs GOULAS非常感谢Anne-Marie POURCHER, Olivier CROUZET, Jérôme LABANOWSKI, Leslie MONDAMERT, Marie-Cécile PLOY, Christophe MERLIN, Jean-François LORET,感谢他们的时间和宝贵的讨论,以及ANSES的环境抗生素耐药性工作组。非常感谢Marie ALEXANDRE在网站上搜索灰色文献,以及她对放映的帮助;非常感谢Ludivine BOURSIER在筛选标题时的友好帮助。非常感谢Hélène SOUBELET,她提供了宝贵的阅读和建议。

作者感谢Céline COUDERC-OBERT,法国生态与包容性转型部(CGDD/SR)的项目官员,他参加了我们所有的会议,并根据该部的要求指导了审查问题。Anaïs GOULAS感谢France MENTRE和Erick DENAMUR在研究单位(INSERM)的欢迎,以及Hélène SOUBELET和Jean-François SILVAIN在FRB的欢迎。

资金

这项工作由法国生态与包容性转型部(CGDD/SR, DGPR)资助,生物多样性研究基金会(FRB)支持,苏伊士集团公司联合资助。

作者信息

作者和联系

作者

贡献

在法国生态与包容性转型部招标之后,来自法国不同研究所(CNRS INSU/INEE、INRA、INSERM)的专家在AA、FP (CNRS)、CD (INSERM)、DP (INRA)和PB (INRA)的协调下联合起来响应号召。项目经理AG在BL的方法帮助下进行了所有评审。所有专家PB、SC、CD、NG、SN、SN、DP、FP、CR-A、MV、CL通过技术援助参与评审(例如,筛选包括Kappa测试、提取元数据),并提供了与评审子问题的不同主题相关的专业知识,特别是在关键评估方面。根据专家列出的各种标准,AG建立了关键评价方法。AG和AD结合meta分析,从纳入研究中提取定量数据。DB在DM的方法论帮助下进行统计分析。本次综述是一项合作工作,由AG起草稿件,通过BL进行完善,然后所有共同作者协助编辑和修改报告。每个合著者都能根据自己在环境科学方面的专业知识修正特定的部分。所有作者阅读并批准最终稿。

相应的作者

对应到阿奈Goulas塞德里克Laouenan

道德声明

伦理认可和同意参与

不适用。

同意出版

所有作者同意发表。

相互竞争的利益

作者声明他们之间没有利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

施下载万博体育安卓app普林格《自然》对出版的地图和机构附属关系中的管辖权要求保持中立。

修改了本文的原始版本:更新了正确的附加补充文件10。

补充信息

额外的文件1。

系统评审报告的玫瑰表格。

额外的文件2。

搜索词汇、搜索字符串和参考列表,用于全面性测试。

额外的文件3。

对标题和摘要筛选的Kappa检验结果,未检索到的全文文章列表和全文文章被排除的原因。

额外的文件4。

研究效度评估保留了主要的偏倚。

额外的文件5。

从所有符合条件的研究中提取元数据(系统图)。

额外的文件6。

从有机废物处理影响的荟萃分析中提取的定性和定量数据。

额外的文件7。

(1)纳入meta分析的研究中测定的耐药基因结果;(2)耐药制造者绝对/相对丰度的中位数和四分位差范围;(3)研究效度的敏感性分析;(4)漏斗图评估发表偏倚;(5)森林样地评估研究间异质性;(6)相对丰度太低/无法检测到的研究数量,无法计算比率。

额外的文件8。

家畜管理措施对环境中抗生素耐药性影响研究的有效性评估。

额外的文件9。

WWTPs对环境中抗生素耐药性影响研究的有效性评估。

额外的文件10。

野生动物接触污染对抗生素耐药性影响研究的有效性评估。

额外的文件11。

污水排放对水生环境暴露对抗生素耐药性影响研究的有效性评估。

额外的文件12。

有机废物处理对环境中抗生素耐药性影响研究的有效性评估。

权利和权限

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古拉斯,贝尔哈迪,德斯坎普斯。et al。控制环境中抗生素耐药性传播的策略有多有效?系统回顾。环境Evid9,4(2020)。https://doi.org/10.1186/s13750-020-0187-x

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关键字

  • 抗菌
  • 农业
  • 牲畜
  • 水产养殖
  • 废水
  • 有机废物
  • 生态系统
  • 野生动物
  • 同一健康
  • 荟萃分析